Descoberta na pesquisa do diabetes: As pilhas produzem a insulina em cima do tratamento da artemisinina
Artemisinina, também conhecida como qinghao su, e seus derivados semi-sintéticos são um grupo de drogas usadas contra a malária de Plasmodium falciparum.
Diabetes
Descoberta na pesquisa do diabetes: As pilhas produzem a insulina em cima do tratamento da artemisinina
As artemisininas aprovadas pela FDA, desde décadas usadas para tratar a malária, transformam as células alfa produtoras de glucagon no pâncreas em células produtoras de insulina
Promete ser uma estratégia simples e elegante para curar diabetes tipo 1: Substituir as células beta destruídas nos corpos de pacientes com células recém-produzidas insulin-secreting. Durante anos, pesquisadores de todo o mundo tentaram várias abordagens com células-tronco ou adultas para induzir essa transformação. Seu esforço levou a uma compreensão fundamental dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento de células beta - no entanto, um composto capaz de fazer o truque estava faltando.
Em seguida, uma equipe coordenada por Stefan Kubicek, Líder do Grupo no CeMM, eventualmente obteve uma vantagem: Em seu último estudo, publicado em Cell (DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.010), eles mostraram que as artemisininas atingiram o olho de touros. Com um ensaio especialmente concebido e totalmente automatizado, testaram os efeitos de uma biblioteca representativa de medicamentos aprovados em células alfa cultivadas e encontraram o fármaco para fazer o trabalho necessário. "Com nosso estudo, poderíamos mostrar que as artemisininas mudam o programa epigenético das células alfa produtoras de glucagon e induzem alterações profundas em sua função bioquímica", explica Stefan Kubicek.
As células alfa e beta formam, juntamente com pelo menos três outros tipos de células altamente especializadas, as chamadas ilhotas de Langerhans no pâncreas, centros de controle do corpo para a regulação do açúcar no sangue. A insulina, o hormônio produzido pelas células beta, sinaliza para reduzir a glicemia, enquanto o glucagon das células alfa tem o efeito oposto. Mas essas células são flexíveis: estudos anteriores mostraram que as células alfa podem reabastecer as células produtoras de insulina após extrema perda de células beta. O regulador mestre epigenético Arx foi identificado como o principal jogador molecular no processo de transformação.
"Arx regula muitos genes que são cruciais para a funcionalidade de uma célula alfa", diz Stefan Kubicek. "O trabalho anterior de nosso colaborador, a equipe de Patrick Collombat mostrou que uma batida genética de Arx leva a uma transformação de células alfa em células beta." Este efeito, no entanto, foi observado apenas em organismos vivos modelo - era completamente desconhecido se fatores adicionais das células circundantes ou mesmo órgãos distantes desempenhar um papel. Para excluir esses fatores, a equipe de Kubicek junto com o grupo de Jacob HecksherSorensen da Novo Nordisk projetou linhas alfa e beta especiais para analisá-los isolados do seu ambiente. Eles provaram que a perda de Arx é suficiente para conferir a identidade das células alfa e não depende da influência do corpo.
Com essas linhagens celulares, os pesquisadores do CeMM agora são capazes de testar sua biblioteca de compostos e encontraram artemisininas para ter o mesmo efeito que uma perda de Arx. Em estreita colaboração com grupos de pesquisa da CeMM liderada por Christoph Bock e Giulio Superti-Furga, bem como o grupo de Tibor Harkany na Universidade Médica de Viena, eles conseguiram elucidar o modo molecular de ação pelo qual as artemisininas remodelam as células alfa: A uma proteína chamada gefirina, que ativa os receptores GABA, interruptores centrais da sinalização celular. Subsequentemente, a alteração de inúmeras reacções bioquímicas leva à produção de insulina. Outro estudo de Patrick Collombat, publicado na mesma edição da Cell, mostra que em modelos de ratinho as injeções de GABA também levam à transformação de alfa em células beta,
Além dos experimentos com linhagens celulares, o efeito da droga da malária também foi demonstrado em organismos-modelo: a equipe de Stefan Kubicek e seus colaboradores (Martin Distel, CCRI Wien, Dirk Meyer, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck, Patrick Collombat, INSERM Nice, Physiogenex, Labege) observou um aumento da massa das células beta e melhorou a homeostase do açúcar no sangue em zebrafish diabéticos, ratinhos e ratos com a entrega de artemisinina. Como os alvos moleculares para artemisininas em peixes, roedores e seres humanos são muito semelhantes, as chances são altas de que o efeito sobre as células alfa também ocorrerá em seres humanos. "Obviamente, o efeito a longo prazo das artemisininas precisa ser testado", diz Stefan Kubicek. "Especialmente a capacidade regenerativa das células alfa humanas é ainda desconhecida.Além disso, as novas células beta devem ser protegidos do sistema imunológico.
Em seguida, uma equipe coordenada por Stefan Kubicek, Líder do Grupo no CeMM, eventualmente obteve uma vantagem: Em seu último estudo, publicado em Cell (DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.010), eles mostraram que as artemisininas atingiram o olho de touros. Com um ensaio especialmente concebido e totalmente automatizado, testaram os efeitos de uma biblioteca representativa de medicamentos aprovados em células alfa cultivadas e encontraram o fármaco para fazer o trabalho necessário. "Com nosso estudo, poderíamos mostrar que as artemisininas mudam o programa epigenético das células alfa produtoras de glucagon e induzem alterações profundas em sua função bioquímica", explica Stefan Kubicek.
As células alfa e beta formam, juntamente com pelo menos três outros tipos de células altamente especializadas, as chamadas ilhotas de Langerhans no pâncreas, centros de controle do corpo para a regulação do açúcar no sangue. A insulina, o hormônio produzido pelas células beta, sinaliza para reduzir a glicemia, enquanto o glucagon das células alfa tem o efeito oposto. Mas essas células são flexíveis: estudos anteriores mostraram que as células alfa podem reabastecer as células produtoras de insulina após extrema perda de células beta. O regulador mestre epigenético Arx foi identificado como o principal jogador molecular no processo de transformação.
"Arx regula muitos genes que são cruciais para a funcionalidade de uma célula alfa", diz Stefan Kubicek. "O trabalho anterior de nosso colaborador, a equipe de Patrick Collombat mostrou que uma batida genética de Arx leva a uma transformação de células alfa em células beta." Este efeito, no entanto, foi observado apenas em organismos vivos modelo - era completamente desconhecido se fatores adicionais das células circundantes ou mesmo órgãos distantes desempenhar um papel. Para excluir esses fatores, a equipe de Kubicek junto com o grupo de Jacob HecksherSorensen da Novo Nordisk projetou linhas alfa e beta especiais para analisá-los isolados do seu ambiente. Eles provaram que a perda de Arx é suficiente para conferir a identidade das células alfa e não depende da influência do corpo.
Com essas linhagens celulares, os pesquisadores do CeMM agora são capazes de testar sua biblioteca de compostos e encontraram artemisininas para ter o mesmo efeito que uma perda de Arx. Em estreita colaboração com grupos de pesquisa da CeMM liderada por Christoph Bock e Giulio Superti-Furga, bem como o grupo de Tibor Harkany na Universidade Médica de Viena, eles conseguiram elucidar o modo molecular de ação pelo qual as artemisininas remodelam as células alfa: A uma proteína chamada gefirina, que ativa os receptores GABA, interruptores centrais da sinalização celular. Subsequentemente, a alteração de inúmeras reacções bioquímicas leva à produção de insulina. Outro estudo de Patrick Collombat, publicado na mesma edição da Cell, mostra que em modelos de ratinho as injeções de GABA também levam à transformação de alfa em células beta,
Além dos experimentos com linhagens celulares, o efeito da droga da malária também foi demonstrado em organismos-modelo: a equipe de Stefan Kubicek e seus colaboradores (Martin Distel, CCRI Wien, Dirk Meyer, Leopold-Franzens-Universität Innsbruck, Patrick Collombat, INSERM Nice, Physiogenex, Labege) observou um aumento da massa das células beta e melhorou a homeostase do açúcar no sangue em zebrafish diabéticos, ratinhos e ratos com a entrega de artemisinina. Como os alvos moleculares para artemisininas em peixes, roedores e seres humanos são muito semelhantes, as chances são altas de que o efeito sobre as células alfa também ocorrerá em seres humanos. "Obviamente, o efeito a longo prazo das artemisininas precisa ser testado", diz Stefan Kubicek. "Especialmente a capacidade regenerativa das células alfa humanas é ainda desconhecida.Além disso, as novas células beta devem ser protegidos do sistema imunológico.
Referência de informação site: EurekAlert! , Artigo: Breakthrough in diabetes research: Cells produce insulin upon artemisinin treatment
Página no G+: CMistériosBlog
Comunidade no G+: CMistériosBlog